Équipe 1 – Protéinopathies du système nerveux

L’amylose héréditaire à transthyrétine amyloïdogène (ATTRv) avec polyneuropathie (également connue sous le nom de polyneuropathie amyloïde familiale) est une maladie qui se déclare à l’âge adulte, causée par une mutation de la transthyrétine (TTR) et caractérisée par un dépôt extracellulaire d’amyloïde et la destruction du système nerveux périphérique somatique et autonome, conduisant à la perte d’autonomie et à la mort. La physiopathologie de la neuropathie comprend l’instabilité et la protéolyse de la TTR mutante entraînant un dépôt d’amyloïde avec des fibrilles de longueur variable, une microangiopathie et l’implication des cellules de Schwann. La TTR sauvage est amyloïdogène chez les personnes âgées. Les principaux symptômes sont neuropathiques, mais la maladie est systémique et entraîne des pathologies cardiaques, oculaires et rénales.

Jusqu’à récemment, les thérapies de modification de la maladie qui ont été développées comprennent la transplantation de foie et les stabilisateurs de TTR, qui peuvent tous deux ralentir la progression de la maladie, qui peuvent tous deux ralentir la progression de la maladie et augmenter le taux de survie dans les premiers stades.

D. Adams (chef du service de neurologie de l’hôpital Bicêtre et membre du laboratoire) a développé la toute première thérapie siRNA pour le traitement de l’ATTRv, en collaboration avec Alnylam Pharmaceuticals (Adams et al., 2018). Le produit siRNA Patisiran (Onpattro) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de l’amylose héréditaire médiée par la transthyrétine chez les patients adultes après un essai de phase III réussi.

Les principaux problèmes rencontrés par les thérapies siRNA sont leur dégradation rapide et la difficulté d’acheminer les acides nucléiques chargés négativement vers les cellules cibles. Pour Patisiran, ces problèmes ont été surmontés en délivrant la molécule d’ARNsi dans une nanoparticule lipidique, capable de traverser les membranes cellulaires. La transthyrétine étant principalement synthétisée dans le foie, où les nanoparticules lipidiques s’accumulent naturellement, l’inhibition de l’expression de la transthyrétine par l’ARNsi a été couronnée de succès. Sur un total de 148 patients traités par Patisiran contre 77 patients traités par placebo, la diminution de près de 80 % des taux sériques de transthyrétine s’est stabilisée de manière significative et a même amélioré les scores neurologiques, y compris la démarche, sur une période de 18 mois. Les traitements ont été administrés par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines (Adams et al., 2018). Fait important, un suivi de la sécurité et de l’efficacité à plus long terme montre que le patisiran conserve son efficacité avec un profil de sécurité acceptable chez les patients atteints d’amylose héréditaire médiée par la transthyrétine (Adams et al., 2021).