Équipe 2 – Myélinopathies

Nous avons démontré l’activité pro-myélinisante de petites molécules proposées cibler différentes conformations du récepteur Smoothened, le transducteur clé de la voie de signalisation Hedgehog et montré que la réparation de la myéline qui en résulte implique des mécanismes moléculaires distincts ciblant le lignage oligodendrocytaire soit directement soit indirectement via la polarization des cellules microgliales. Nous poursuivons l’identification et la caractérisation de petites molécules pro-myélinisantes originales ou repositionnées, associées ou non à cette voie de signalisation et présentant des mécanismes d’action innovants.

Nous avons montré que l’expression de la protéine Sonic hedgehog détectée dans une petite population de progéniteurs oligodendrocytaires précède l’expression de MBP, un constituant majeur de la myéline, et que la transcription de Sonic hedgehog est rapidement induite dès l’apparition d’une démyélinisation. Nous poursuivons la caractérisation moléculaire de cette population cellulaire ainsi que de nouvelles populations de cellules microgliales dans le contexte de la démyélinisation.

Dans les aires démyélinisées du SNC, nous avons rapporté le rôle critique des petites quantités d’hormones sexuelles males qui sont sécrétées par les femelles et montré que leurs effets présentent un dimorphisme sexuel tant moléculaire que cellulaire qui conditionne l’activité remyélinisante d’autres petites molécules. Nous poursuivons l’analyse du dimorphisme sexuel associé à la régénération de la myéline dans les modèles murins et les tissus post-mortem de patients atteints de sclérose en plaques.