Innovations thérapeutiques

Diagnostic et thérapies des neuropathies périphériques génétiques et dysimmunitaires

Resps: David Adams, Andoni Echaniz-Laguna (Eq. 2)

Les neuropathies héréditaires (NI) sont les maladies neurologiques héréditaires les plus courantes, affectant au moins une personne sur 2 500. Bien qu’elles soient plus fréquentes que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et l’amyotrophie spinale réunies, les NI sont sous-déclarées et largement méconnues du grand public. Parmi les IN, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) et la polyneuropathie amyloïde familiale (PAF) sont deux sous-groupes majeurs, représentant 25 000 à 30 000 patients en France. Les neuropathies dysimmunitaires (DN) sont des maladies rares affectant les nerfs périphériques et comprennent principalement le syndrome de Guillain-Barré (SGB) et la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC). L’équipe clinique du Centre de Référence Maladies Rares (CRMR) du CHU Bicêtre, APHP, est le seul centre de référence français agréé pour les neuropathies rares. Ainsi, les patients atteints de CMT, FAP, SGB et CIDP sont adressés de toute la France à notre CRMR pour un diagnostic et une expertise de prise en charge. Notre équipe clinique a mené des travaux majeurs qui ont permis des avancées thérapeutiques pour les neuropathies héréditaires.

Thérapies ciblées pour les neuropathies monogéniques à l’aide de siRNA

Resp : Liliane Massade (Equipe 1)

Nos recherches portent sur le développement d’une nanomédecine basée sur l’encapsulation de siRNA couplé à un précurseur du cholestérol, le squalène, pour traiter des neuropathies périphériques monogéniques. La force de notre équipe repose sur des expertises complémentaires dans la conception, la caractérisation et l’optimisation de siRNA thérapeutiques et dans le développement de nouvelles nanotechnologies pour délivrer les siRNA et des molécules neuroactives.

Récemment, nous avons étudié la régulation d’un gène impliqué dans une neuropathie périphérique démyélinisante par des nanoparticules siRNA-squalène. L’effet de ces nanoparticules a été testé sur un modèle murin caractéristique de la pathologie. Nous montrons une normalisation de l’expression du gène de la maladie et un rétablissement de la fonction motrice chez la souris (brevet européen déposé en septembre 2018).

Nos projets ont permis d’optimiser le traitement par les nanoparticules siRNA-squalène et d’autre part, d’étudier les mécanismes impliqués dans la restauration de l’activité motrice.

Thérapies des neuropathies amyloïdes

Resp.: Andoni Echaniz-Laguna (Eq. 1/2)

L’amylose héréditaire à transthyrétine amyloïdogène (ATTRv) avec polyneuropathie (également connue sous le nom de polyneuropathie amyloïde familiale) est une maladie qui se déclare à l’âge adulte, causée par une mutation de la transthyrétine (TTR) et caractérisée par un dépôt extracellulaire d’amyloïde et la destruction du système nerveux périphérique somatique et autonome, conduisant à la perte d’autonomie et à la mort. La physiopathologie de la neuropathie comprend l’instabilité et la protéolyse de la TTR mutante entraînant un dépôt d’amyloïde avec des fibrilles de longueur variable, une microangiopathie et l’implication des cellules de Schwann. La TTR sauvage est amyloïdogène chez les personnes âgées. Les principaux symptômes sont neuropathiques, mais la maladie est systémique et entraîne des pathologies cardiaques, oculaires et rénales.

Jusqu’à récemment, les thérapies de modification de la maladie qui ont été développées comprennent la transplantation de foie et les stabilisateurs de TTR, qui peuvent tous deux ralentir la progression de la maladie, qui peuvent tous deux ralentir la progression de la maladie et augmenter le taux de survie dans les premiers stades.

D. Adams (chef du service de neurologie de l’hôpital Bicêtre et membre de l’équipe 2) a développé la toute première thérapie siRNA pour le traitement de l’ATTRv, en collaboration avec Alnylam Pharmaceuticals (Adams et al., 2018). Le produit siRNA Patisiran (Onpattro) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de l’amylose héréditaire médiée par la transthyrétine chez les patients adultes après un essai de phase III réussi.

Les principaux problèmes rencontrés par les thérapies siRNA sont leur dégradation rapide et la difficulté d’acheminer les acides nucléiques chargés négativement vers les cellules cibles. Pour Patisiran, ces problèmes ont été surmontés en délivrant la molécule d’ARNsi dans une nanoparticule lipidique, capable de traverser les membranes cellulaires. La transthyrétine étant principalement synthétisée dans le foie, où les nanoparticules lipidiques s’accumulent naturellement, l’inhibition de l’expression de la transthyrétine par l’ARNsi a été couronnée de succès. Sur un total de 148 patients traités par Patisiran contre 77 patients traités par placebo, la diminution de près de 80 % des taux sériques de transthyrétine s’est stabilisée de manière significative et a même amélioré les scores neurologiques, y compris la démarche, sur une période de 18 mois. Les traitements ont été administrés par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines (Adams et al., 2018). Fait important, un suivi de la sécurité et de l’efficacité à plus long terme montre que le patisiran conserve son efficacité avec un profil de sécurité acceptable chez les patients atteints d’amylose héréditaire médiée par la transthyrétine (Adams et al., 2021).

Adams D et al. (2018) Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:11-21 (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1716153)

Modèles de la formation de fibrilles amyloïdes et de la progression de la maladie. a | La stabilité des homotétramères de transthyrétine (TTR) est réduite par les mutations de la TTR, ce qui entraîne sa dissociation en monomères et son dépôt dans les espaces extracellulaires des organes systémiques. La dissociation entraîne un mauvais repliement des monomères de TTR et une agrégation ultérieure. Ces oligomères peuvent être présents avant l’achèvement des fibrilles amyloïdes matures et peuvent avoir des effets toxiques sur les tissus voisins. b | La rupture de la barrière hémato-nerveuse (pointe de flèche ; la lumière du vaisseau est indiquée par un astérisque) peut se produire dans la phase précoce de la neuropathie, entraînant une fuite de la TTR circulante dans l’espace endoneural. En conséquence, un matériel extracellulaire amorphe, dense en électrons, contenant des monomères et des oligomères de TTR, devient abondant dans les espaces extracellulaires de l’endoneurium. L’agrégation de la TTR est ensuite observée sous forme de structures en pointillés parmi les matériaux amorphes. Enfin, des structures fibrillaires allongées d’une épaisseur similaire au diamètre des structures en pointillés se forment, entraînant une atrophie des cellules de Schwann adjacentes. (d’après Adams et al, Nat Rev Neurol, 2019)Mechanistic models of amyloid fibril formation and disease progression. a | Stability of transthyretin (TTR) homotetramers is reduced by TTR mutations, resulting in its dissociation into monomers and deposition in the extracellular spaces of systemic organs. The dissociation results in misfolding of TTR monomers and subsequent aggregation. These oligomers can be present before the completion of mature amyloid fibrils and can have toxic effects on neighbouring tissue. b | Disruption of the blood–nerve barrier (arrowhead; vessel lumen indicated by asterisk) can occur in the early phase of neuropathy , resulting in leakage of circulating TTR into the endoneurial space. Consequently, amorphous, electron- dense extracellular material that contains TTR monomers and oligomers becomes abundant in the extracellular spaces of the endoneurium. Aggregation of TTR is subsequently seen as dotty structures among amorphous materials. Finally , elongated fibrillar structures with a thickness similar to the diameter of the dotty structures are formed, leading to adjacent Schwann cell atrophy. (from Adams et al, Nat Rev Neurol, 2019)

Effets cérébroprotecteurs des hormones stéroïdiennes et des neurostéroïdes.

Resp. : Michael Schumacher (équipe 1)

Nos équipes collaborent sur des projets communs basés sur une forte expertise en neuroendocrinologie des stéroïdes. Nous développons des nouveaux moyens visant à stimuler la régénération de la myéline, en utilisant des stéroïdes. Pour améliorer l’innocuité et l’efficacité des stéroïdes dans le traitement de maladies et de lésions du système nerveux, la voie d’administration intranasale est explorée. Elle permet en effet un accès rapide des stéroïdes au cerveau et à la moelle épinière (avec M et P Pharma et la Fondation Mattern).

L’identification des fonctions clés des récepteurs intracellulaires de la progestérone et de la testostérone dans les effets neuroprotecteurs et régénérateurs de la myéline a des implications thérapeutiques importantes. Elle a en effet ouvert la voie à l’utilisation de stéroïdes de synthèse, développés pour la contraception hormonale et le traitement des troubles endocriniens, dans la protection des neurones et la réparation des gaines de myéline (avec le Population Council, New York).